היסטולוגיה – הרצאה 13 – 3.7.02

 

עצם / צבי בר-שביט

 

התחלנו לדבר על האוסטיאוקלאסט. אנחנו רואים כאן סכימה שלו. זהו תא רב גרעיני שנוצר מאיחוי של תאים חד-גרעיניים. תאי המקור שלו הם אותם התאים של מונוציטים/מאקרופגים – תאים אלה הם ממוצא המטופואטי. תא זה נצמד אל משטח העצם ויוצר Sealing Zone. הקרום שמצוי בתוך האזור הזה נקרא ה-Ruffled Border, וחלבונים שמצויים בקרום הזה באים בעיקר מהליזוזומים. באזור הזה יש pH נמוך מאוד, וסביבה חומצית. התא עשיר מאוד במיטוכונדריה, משום שהוא זקוק לאנרגיה רבה.

התא מבצע את פעולתו כך: הליזוזומים לוקחים פרוטונים באופן אקטיבי מהתא. הפרוטונים מגיעים לממברנה, וממיסים בחומציותם את ההידרוקסיאפטיט. בשביל שיהיו מספיק פרוטונים, יש לנו אנזים שנקרא Carbonic Anhydrase, שמביא לרמה מספיק גבוהה של פרוטונים על-מנת שנוכל להעביר כמות רבה של פרוטונים ותהיה סביבה חומצית.

השלב הראשון הוא המסת הפאזה האי-אורגנית. נותר לנו אוסטאואיד, שמפורק על-ידי אנזימים אחרים. האנזים קטפסין K1 מפרק בעיקר את הקולגן.

 

כשדיברנו על אוסטיאוציטים, אמרנו שאלה תאים שפעם היו אוסטיאובלסטים, ואז הפכו לתאים לא פעילים. לאוסטיאוציטים יש רמה נמוכה של RER, והם שקועים בתוך שכבות העצם. לעתים יש צורך בביצוע עבודה כלשהי שם (איזשהו שבר קטן או משהו). נניח שזה קורה בשכבה אמצעית, והאוסטיאובלסטים לא יכולים לחדור לשם. האוסטיאוציטים הופכים להיות formative – הם מקבלים RER, ורואים הרבה מאוד גולג'י, ושכבה דקה של אוסטאואיד סביב התא. אם יש שבר רציני, הסיפור הוא שונה, אבל במקרים קטנים זה עוזר.

אם צריך להרוס משהו, האוסטיאוציט יכול להפוך לresorptive – הם עשירים גם בליזוזומים, ומבצעים פעולת ספיגה.

 

כיצד מתפתחת העצם?

אנחנו רואים כאן עובר אדם בן 14 שבועות. בשלב הזה העצמות שרואים הן סחוסים בעצם, אבל מתחיל תהליך של הפיכת הסחוס לעצם. ההיסטוגנזה של העצם נעשית בשני אופנים:

Intramembranous Ossification – יציקה של עצם מתאי מזנכים צעירים. יש איזשהו סיגנל, והסיגנל קובע מה יהיה עם הרקמה. התאים הופכים להיות אוסטיאובלסטים. בשלב הראשון, הרקמה היא עדיין אוסטיאואיד. העצם שמקבלים כאן היא עצם ראשונית – היא לא מסודרת בשכבות. השלב הבא הוא שמגיעים אוסטיאוקלאסטים, והם מתחילים לעשות את אותם בורות שלהם – Howship's Lacunae. הם סופגים את הרקמה הראשונית, ואז מגיעים אוסטיאובלסטים ויוצרים את הרקמה מחדש – בשכבות. עצם למלרית שהיא גם דחוסה וגם ספוגית נקראת עצם בוגרת, או שניונית.

 

נדבר רגע על אותה עצם ראשונית ושניונית. עצם זה שהעצם היא חזקה מגיע מאותו הסידור בשכבות. כאשר יש שבר, ולאחר מכן הוא מתרפה, יש תהליך שהוא חזרה על ההתפתחות העוברית של העצם. זה כולל בהתחלה יצירה מאוד מהירה של עצם לא למלרית, ואח"כ היא מוחלפת על-ידי עצם למלרית. זה גם יכול באופן מוחשי להסביר את חשיבות השכבות בשמירה על חוזק המבנה. שלבים ראשונים בריפוי שבר כוללים, אם כן, עצם כזאת, שהיא שבירה.

 

Endochondral Ossification – בצורה זו מתפתחות רוב העצמות בגוף. זו למעשה יצירה של עצם על-גבי תבנית של סחוס.

אנחנו מתחילים מרקמה שהיא רקמת סחוס, ובהיקפה יש פריכונדריום. השלב הראשון הוא יצירת צווארון כלשהו, שבו הפריכונדריום מוחלף בפריאוסטיאום. הפריאוסטיאום הזה יוצר צווארון של עצם במנגנון הראשון. מה שבתוך הצווארון עובר מינרליזציה, והכונדרוציטים שמצויים בפנים מתנתקים מכל אספקה ומתים. האזור הזה בסופו של דבר מתמוסס ונעלם. תוך כדי, אותם כונדרובלסטים מושכים חומרים שמעוררים כלי דם. אז, אותו אזור שהמטריקס הסחוסי שלו הורחק, מקבל כלי דם, ומגיעים יחד איתם גם תאי-אב של אוסטיאובלסטים ואוסטיאוקלאסטים, ומתחילה יצירת עצם. בסופו של דבר, מקבלים את העצם הקומפקטית בהיקף, ועצם ספוגית בפנים – בהתחלה העצם לא למלרית, אבל היא מוחלפת בעצם למלרית.

באיחור מסוים, מתחיל תהליך התגרמות באפיפיזות (קצוות). המנגנון כאן דומה, פרט לכך שאין כאן צווארון. בסופו של דבר כל הסחוס יהפוך לעצם, ורק בקצה האפיפיזות יהיה הסחוס הארטיקולרי. באמצע יש שלב של התארכות העצם.

התהליך הזה מתחיל בעובר בשבוע ה-12 להריון, ובניית העצם מהסוג הראשון מתחילה בשבוע ה-8 להריון.

 

ההתארכות של העצם הארוכה נעשית באיזור ספציפי שנקרא "לוחית גדילה" או "לוחית אפיפיזיאלית". נתחיל לראות את העיקרון של התהליך הזה:

הסחוס בלוחית הגדילה מסודר בשכבות, שכל אחת שונה בדרגת ההתמיינות של תאי הסחוס. השכבה שקרובה יותר לאפיפיזה היא שכבה צעירה יותר, וככל שמתקרבים לכיוון הדיאפיזה התאים יותר מבוגרים. התאים האלה מתחלקים בצורה כזאת שהם למעשה מאריכים את העצם. השכבה שנמצאת רחוק מהאפיפיזה עוברת התמיינות לשכבה הבאה, והשכבה שמתחתיה עוברת התמיינות לשכבה הבאה, והשכבה שמתחתיה הופכת להיות עצם.

לאזור העליון ביותר (הקרוב לאפיפיזה) קוראים Reserve Cartilage. השכבה השניה נקראת Proliferation Zone, אחריה Maturation/Hypertrophy, ואז יש את שלב ה-Calcification והשלב האחרון שנקרא Ossification.

 

שני המונחים הבאים הם מונחים שלא מוסברים כל-כך טוב בספר. בספרים בד"כ לא מפרידים טוב בין Modeling לRemodeling. כאשר עצם של ילד הופכת לעצם של אדם מבוגר, יש גם שמירה די טובה על הפרופורציות. התהליך הזה כולל גם Modeling – עיצוב. העצם גדלה, אבל גם נהיית יותר עבה. יש פעילות מוגברת של ספיגה במקום מסוים, ופעילות של בניה במקום אחר. אנחנו רואים שיש לנו אזורים ששם יש לנו פעילות רבה של אוסטיאוקלאסטים, ובמקום אחר יש פעילות רבה של אוסטיאובלסטים. בסיכומו של אותו תהליך מקבלים יותר עצם מאשר כשהתחלנו – פעילות האוסטיאובלסטים הייתה רבה יותר. התהליך הזה מתרחש גם בעצמות שטוחות. התהליך הזה מתרחש רק תוך כדי הגדילה.

יש תהליך נוסף שנקרא Bone Remodeling. הוא נראה שונה בעצם ספוגית וקומפקטית, וזהו התהליך שבו מוחלפים אוסטיאונים ישנים באוסטיאונים חדשים. יש חפירה של אוסטיאוקלאסטים, ואז מגיעים תאי אוסטיאופרוגניטור שהופכים לאוסטיאובלסטים ומתחילים לבנות את השכבות. השכבה הראשונה שמתווספת היא השכבה שבהיקף. זה לא שקודם נוצר הגליל החיצוני, אחריו הפנימי וכן הלאה – אלא מתחיל להיווצר החיצוני, ועליו הפנימי תוך כדי. כל התהליך מתרחש מסביב לכלי דם. המבנה כולו נקרא Bone Remodeling Unit. זהו תהליך שמתרחש במשך כל חיינו, ובזמן נתון בממוצע יש לנו כ-1000000 יוניטים כאלה. תהליך כזה לוקח כ-4 חודשים, לכן ניתן לומר שבשנה יש 3000000 יוניטים.

התהליך הזה מתרחש גם בעצם ספוגית, רק בצורה שונה – משום שאין כלי דם בפנים. הוא מתרחש בהיקף של האזור הטרבקולרי. האוסטיאוקלאסטים חופרים בור, ואז התאים החד-גרעיניים מוסיפים שכבות חדשות, כך שהבור שנחפר מתאזן בסופו של דבר.

 

יש לנו בסביבות קילוגרם סידן בגוף. 99.9% ממנו מצויים בעצם. אם יש ירידה או עליה בריכוז, המערכת הביולוגית נזעקת ופועלת לתיקון המצב. זה שהריכוז נשמר ברמות קבועות אומר שיש תפקיד חשוב מאוד לסידן. זה גם אומר שיש מערכת מאוד יעילה שחשה בהפרש ריכוזים, ומערכת יעילה שפועלת לתיקון. הריכוז הזה נקבע ונשמר על-ידי תנועה של יוני סידן בין הנוזל החוץ תאי, לבין שלושה איברים: מערכת העיכול, הכליה והעצם. יש לנו ספיגה של סידן מהמזון לנוזל החוץ-תאי, ורמתה תלויה בכמות הסידן במזון, ובמנגנונים מסוימים שמבצעים את ההפרשה הזו. אנחנו מפסידים מדי יום 200 מ"ג למערכת העיכול באופן קבוע. לכן, תמיד הספיגה ממערכת העיכול לא תהיה יעילה, ומי שצריך לתקן את זה היא העצם. שם, יש תמיד כמות קבועה ושווה שנכנסת ויוצאת. אם יש תקלה באחד או שני המרכיבים האחרים, מה שקורה הוא שאנחנו מעלים את הפעילות האוסטיאוקלאסטית, ומדלדלים את העצם.

עם הגיל, צפיפות העצם עולה, עד שהיא מגיעה למסת השיא בגיל המעבר, ומתחילה לרדת. יש ערך של צפיפות עצם שנקרא "סף השבר", ובצפיפות כזאת ומטה יש סיכוי גבוה לשברים. הכוונה היא שנשבור עצם בטראומה שלא אמורה לשבור עצם.

מסת העצם נקבעת על-ידי פעילות האוסטיאובלסטים ואוסטיאוקלאסטים. בד"כ הם עובדים בתיאום, ולכן אם יש פעילות מוגברת של אוסטיאובלסטים יש גם פעילות מוגברת של אוסטיאוקלאסטים, אבל זה לא תמיד כך.

אוסטיאופורוזיס היא מחלה של דלדול עצמות. אישה החולה במחלה זו תאבד גובה, כתוצאה מקריסת חוליות, שתתרחש בגלל איבוד מסת העצם.

איך מנסים לרפא אוסטיאופורוזיס? קודם כל נראה מה קובע באיזה גיל נגיע לאותו סף. השאלה היא מהי מסת הפיק – אם המסה המקסימלית גבוהה, גם אם מאבדים עצם באותו קצב, נגיע בגיל הרבה יותר מאוחר לסף הזה. לכן, חשוב לאכול מוצרים עם רמת סידן מתאימה, על-מנת שנגיע לגיל הזקנה במצב של מסת עצמות גבוהה. הגורם השני הוא קצב איבוד העצם – אנחנו רואים דוגמא של מסת פיק דומה. כאשר מאבדים עצם זה מתרחש יותר מהר. אצל גברים, מסת הפיק גבוהה יותר מאשר אצל נשים. בנוסף לזה, עם הפסקת המחזור, אישה מתחילה לאבד עצם באופן מואץ, ואלה הסיבות שאוסטיאופורוזיס מצוי בעיקר אצל נשים, או אצל גברים בגיל מבוגר מאוד.

 

כיום, מנסים לרפא את זה על-ידי תרופות המעכבות את פעילות האוסטיאוקלאסטים. התרופה תעכב בסופו של דבר גם את הפעילות האוסטיאובלסטית, אבל זה יקח הרבה יותר זמן. נותנים גם לפעמים תרפיה הורמונלית, הכוללת הורמוני מין, אבל הדבר כרוך בסיכון לחלות בסרטן השד או השחלות. עוד תרופה מפורסמת שמעכבת אוסטיאוקלאסטים היא איזשהו כימיקל שנכנס למטריקס של העצם, וכאשר האוסטיאוקלאסטים סופגים את העצם, הכימיקל הורג את האוסטיאוקלאסטים. גם כאן יש תופעה של תופעות לוואי.

יש מחלה של אוסטיאופטרוזיס – כאן יש פעילות פגומה של אוסטיאוקלאסטים. היא נגרמת כתוצאה מכך, למשל, שהאוסטיאוקלאסט לא יכול ליצור Ruffled Border, או שהוא פשוט לא קיים.

מצב נוסף הוא מצב של רככת. רככת שונה מאוסטיאופורוזיס, למרות שגם כאן הבעיה של סידן. אין לנו כאן בעיה של חוסר במאטריקס, אלא קיימת מינרליזציה פגומה.

הנקודה האחרונה היא עצם לאחר תיקון בפלואוריד. פלואור מעלה את יכולת בניית העצם, בקצב כתלות בריכוז הפלואור. בריכוז גבוה, הבניה תהיה מהירה, אך לא למלרית. באדם שהייתה לו בעיה, וקיבל פלואוריד, נבנתה לו עצם ראשונית ושבירה – עצם עם איכות לא טובה.

 

© ולדי דבוייריס                                                              יולי 2002